Las estructuras del receptor Y1 del neuropéptido Y abren nuevas oportunidades para descubrir fármacos contra la obesidad

Las estructuras del receptor Y1 del neuropéptido Y abren nuevas oportunidades para descubrir fármacos contra la obesidad

PR Newswire

SHANGHAI, 19 de abril de 2018

- Las estructuras del receptor Y1R del neuropéptido Y humano revelan mecanismos de reconocimiento de fármacos

SHANGHAI, 19 de abril de 2018 /PRNewswire/ -- La obesidad es un importante problema de salud pública. Cada año, millones de personas fallecen por enfermedades relacionadas con la obesidad, como la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. El neuropéptido Y (NPY) es el estimulante más potente de la ingesta de alimentos y este efecto está mediado fundamentalmente por el receptor Y1 (Y1R). Por tanto, Y1R sirve como una importante diana para los fármacos en muchas enfermedades humanas, como la obesidad, la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico. Sin embargo, el uso clínico de los ligandos de Y1R se ha visto limitado por una potencia y una selectividad bajas, escasa capacidad de penetración en el cerebro o falta de biodisponibilidad oral.

The new Nature study reports the structure of the human neuropeptide Y receptor Y1R, which is involved in regulation of food intake and energy homeostasis, and serves as an important drug target for obesity and type 2 diabetes. (Image courtesy of Dr. Beili Wu’s group from SIMM.)

Recientemente, investigadores del Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM), la Academia de Ciencias de China (CAS), en colaboración con varios grupos con sedes en Alemania, Estados Unidos, China y Suecia, determinaron las estructuras atómicas en alta resolución del Y1R humano unido a dos antagonistas estructuralmente diversos, UR-MK299 y BMS-193885, aportando un mapa molecular detallado del Y1R y conocimientos de gran valor para la comprensión de la farmacología del receptor del NPY. El estudio se publicó recientemente en Nature.

Las estructuras de Y1R revelan, por primera vez, los detalles moleculares de la unión de un receptor de NPY a su ligando a nivel atómico y suponen una plantilla precisa para el diseño de fármacos dirigidos al Y1R. Las estructuras, combinadas con los estudios de mutagénesis, de unión de los ligandos y de señalización, dilucidan los modos de unión al Y1R de diversos antagonistas y los mecanismos moleculares de selectividad de los ligandos en diferentes receptores del NPY. Estos hallazgos ofrecen nuevas oportunidades para el descubrimiento de fármacos contra la obesidad.

Basándose en la estructura del Y1R, los investigadores realizaron amplios estudios, como estudios de mutagénesis complementaria, señalización celular, resonancia magnética, acoplamiento molecular y foto-enlaces cruzados. Los resultados aportan información sobre el comportamiento de unión del agonista endógeno NPY al Y1R y han identificado por primera vez el lugar de unión del extremo N de NPY, que es fundamental para la selectividad de los receptores en el Y1R. Esta información sobre el Y1R amplía nuestros conocimientos de la transducción de la señal del receptor de NPY y supone una base a partir de la cual realizar descubrimientos de fármacos basados en la estructura, dirigidos a este receptor fisiológicamente importante.

 

Foto - https://mma.prnewswire.com/media/679221/Neuropeptide_Y_receptor_Y1R.jpg

 

 

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